这是一个极其“怪异”的骨骼标本。
与正常骨骼不同,它不需要任何人来人为修复,它已经变得“自然”,融为一体:
密密麻麻的畸形骨质交错横生,将整个人体骨架全部连在一起,仿佛往一个人的身体里塞了两套骨骼。
特殊骨骼标本来源:维基百科
标本陈列架下,有这样的文字记录:
这个骨架的主人四岁时骨折了。他康复后,臀部和膝盖变得难以移动。x光显示他的大腿肌肉上出现了大量的骨沉积。
为了查出是什么病,他在手术前后进行了多次活检和11次手术,以消除多余的异位骨组织。
但是奇怪的事情发生了:每次手术后,切掉的部位又会重新长出更加坚硬和畸形的骨头,异位生长的骨头越切越多,越切越困难。
直到最后,他原来的骨头和异位的骨头已经完全融化在一起,只剩下眼睛、嘴唇和舌头在动。
他成了一个被「石化」的活雕像。
软组织内,骨头像树枝一样疯长
这是一种叫做进行性骨化性肌炎的遗传性结缔组织疾病。
以先天性大脚趾畸形和进行性异位骨化为特征。由于全身骨化,病人变成了不动的“石雕”。平均寿命只有40岁,预后很差。
它还有一个更容易理解的名字:「石化综合征」.
1692年,医学界首次记录了这种疾病。从当时的描述中,我们可以看到第一眼看到的恐怖:“病人的尸体被扭曲成一棵枯树,极其痛苦”。但当时有限的医术只把疾病看成是中毒或者更形而上的诅咒,医生对此无能为力。
背部扭曲患者来源:维基百科
医学界并没有停止对疾病的探索。上世纪初,主流医学界认为这是骨沉积引起的肌肉硬化,将其描述为骨化性肌炎。
但直到1970年,医生才发现肌肉以外的软组织(如韧带)也会受到该病的影响,“石化综合征”被重新认识并重新命名。
目前,世界各地已报告了700多例这种疾病。在中国,同样的疾病虽然罕见,但也会发生。
参考1来源:王智截图
一名一岁以上的儿童头部受伤,导致头部和颈部血肿以及颈部和背部广泛水肿。接受对症治疗后,软组织水肿逐渐消失。几周后,原来的水肿区开始出现小结节性肿块,但这些异常并没有引起家长和医生的注意。
三年后,孩子颈部、腋窝和背部的硬块越来越大,甚至出现明显的体力活动受限,于是父母又把孩子送到了医院。
当时检查显示,患儿全身多处软组织内,已经有大量呈树枝状延伸的不规则异位骨组织形成。
因此,孩子被诊断为“石化综合征”。
CT重建显示背部多发性板层骨化
参考文献1
为什么骨头会「失控」?
虽然医学界对这种罕见的疾病已经探索了400多年,但病因仍不清楚。即使在基因层面,现代医学也只能找到一些线索。
一个广为接受的猜测是,进行性骨化性肌炎与骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)的过度表达有关.
骨形态发生蛋白的原始作用参与胎儿骨的形成。当正常骨骼形成时,骨形态发生蛋白将被身体的“结构优化" ——”通过抑制蛋白失活。
但是在2006年,医学科学家发现石化综合征患者体内的常染色体 2q 23-24 位点的 ACVR1 基因发生突变,导致 BMP 过度激活,从而引发了异常的骨质生成。
ACVR1基因突变机制参考文献4
当正常人体出现小伤口时,身体会召唤免疫细胞产生炎症反应,清除坏死组织,然后产生新的纤维和血管,填充失去的部分。但 BMP 的过度活化会让内皮细胞转化为间充质干细胞,间充质干细胞可分化为成骨细胞,进而形成骨组织.
在BMP的持续作用作用下,这些新的骨组织会与正常骨骼融合,将患者完全“钉”住,使其无法活动。
同时,患者不仅要忍受小骨粒和非规则骨刺带来的剧烈疼痛,而且一旦肋骨和胸骨融合,可能会因肺部无法扩张而导致各种呼吸并发症而死亡。
但疾病带来的伤害和折磨,还不止于此。
不能打针、不能活检、不能手术
石化综合征由于症状极其罕见和复杂,早期难以诊断,误诊率高达80%。
在一些病例报告中,患者经常被误诊为恶性肿瘤、青少年侵袭性纤维瘤和骨纤维发育不良。
而这些基于这些错误诊断开展的治疗,往往成为了患者的噩梦。
一个叫哈里雷蒙德伊斯特拉克的病人遭受了这样的噩梦。上世纪初,由于对手术可能带来的负面影响一无所知,在哈雷被确诊为石化综合征后,医生仍对其进行髋关节手术。
然而,越 治,疗,病情越严重,越开刀,细细密密的骨架就长得越多、越快……,当医生意识到侵入性手术会加速哈雷病的恶化时,为时已晚。
但是残酷的待遇并没有让哈雷绝望。当他知道无法治愈时,他选择积极配合侵入性研究。
也正是这项研究,导致医生确认钙化的平滑肌、肌腱、韧带确实已经成为成熟的骨骼。石化综合征患者不能开刀、不能活检、不能肌肉注射等治疗禁忌也被记录下来。
哈雷手术后骨骼异常。来源:维基百科
哈雷晚年肋骨完全骨化融合在一起。严重的肺不张和支气管肺炎使他濒临死亡。
在生命的最后一刻,哈雷留下遗嘱,捐出自己的身体制作骨标本——,也就是文章开头的那个。
哈雷的骨骼保存在费城医学院医学博物馆,为这种罕见疾病的研究留下了宝贵的资料。正是因为他的奉献,医生们最终发现了石化综合征患者最典型的特征:「先天性拇指畸形」。
现在,这一症状已成为石化综合征鉴别诊断的重要依据。
双足拇外翻畸形参考文献1
一线生机
虽然石化综合征目前无法治愈,但我们仍在探索新的治疗方法。
美国女孩惠特尼魏尔东在9岁时首次患上这种疾病。那一次,她的右臂扭曲了120度。
维尼回到高中来源:YouTube视频截图
“我记得我第一次见到小熊维尼的时候,她还是个活泼的孩子,但我只能看着她的左臂、右臂、肩膀和胸部慢慢冻结,她只能坐在轮椅上活动。」
维尼的医生现在临床上的治疗方法是在疾病爆发后 24 小时内使用大剂量皮质类固醇,以减少炎症和组织肿胀。,说:“但归根结底,这些治疗方法只能帮助控制症状和缓解疼痛,但不能改变疾病的进展。」
治疗的希望似乎已经破灭。
直到2019年,温妮收到了自制制药公司的电子邮件。她终于成功入组一种名为 Palovarotene 药物的临床 III 期实验。
维尼服用的实验药物来源:YouTube视频截图
帕洛韦酮是一种高选择性维甲酸受体(RAR-)激动剂。2011年,这种药物成功地预防了石化综合征小鼠的异位骨形成。2016年的一项研究表明,在同一小鼠模型中,它还能抑制自发性异位骨化,维持肢体功能。
不到三年的时间,这个药物就获得了 FDA 批准的孤儿药资格、快速通道资格和突破性疗法认定。
用了帕洛瓦通之后,维尼的感觉慢慢变好了。虽然上肢还是不能动,但她说,生病时肌肉慢慢变硬的绝望,已经很久没有再来了。
在维尼参与的这项为期 12 周的研究中,实验组患者发病期间的新骨生长和安慰剂组相比,足足减少了七成。
“从小到大,很多人嘲笑我是被美杜莎诅咒的孩子,但我没有接受自己的命运。参加完实验后,温妮说,如果有机会,她也会去参观哈雷留下的骨骼标本。
“不管实验成功还是失败,我都会像他一样捐出我的骨头。(策划:折纸制作人:z_popeye,久扎)
致谢:本文经 复旦大学附属中山医院外科学博士 刘书豪 专业审核
来源:YouTube
参考文献:
萧玉、张新贤、陶昕、许超、石爽。儿童进行性骨化性肌炎一例[J]。放射学实践,2019,34(09):1054-1055。
【2】进行性骨化性纤维发育不良。2020年8月。
【3】Pignolo,R.J .Shore,E.M. Kaplan,F.S .纤维发育不良骨化症进行性:临床和遗传学方面。Orphanet J稀土Dis 6,80 (2011)。https://doi.org/10.1186/1750-1172-6-80
【4】进行性骨化性纤维发育不良的治疗考虑。骨和矿物质代谢的临床评论。2005;3(3-4):243-250 . doi :10 . 1385/bmm :33603-4:243 .
【5】《论坛概况介绍www.ifopa.org .2016年四月11日检索。